In diesen Jahren ist mir in der Literatur zu Antidepressiva etwas sehr Merkwürdiges aufgefallen. Vergleicht man Antidepressiva miteinander, so ähneln sich ihre Wirkungen erstaunlich. Zum ersten Mal bemerkte ich das, als Guy Sapirstein und ich 1998 unsere Metaanalyse der veröffentlichten Literatur durchführten. Als wir zum ersten Mal sahen, wie schwach die tatsächliche Wirkung der Medikamente war, dachten wir, wir hätten etwas falsch gemacht. Vielleicht war uns ein Fehler unterlaufen und wir hatten Studien eingeschlossen, die verschiedene Arten von Antidepressiva prüften. Vielleicht hatten wir die tatsächliche Wirksamkeit der Antidepressiva unterschätzt, weil wir klinische Studien zu weniger wirksamen Medikamenten einbezogen hatten. Im Folgenden sprechen wir weiter über die Depression, über Serotonin und über die Mythen dazu.
Bevor wir unsere Arbeit zur Veröffentlichung einreichten, gingen wir noch einmal zu den Daten zurück und prüften, welche Art von Antidepressivum in jeder Studie verwendet worden war: einige waren selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), andere trizyklische Wirkstoffe; jene Antidepressiva, die weder SSRI noch Trizyklika waren, nannten wir „andere Antidepressiva“. Dann stellten wir fest, dass es in den von uns ausgewerteten Analysen eine vierte Kategorie von Medikamenten gab, die Menschen mit Depression verabreicht und auf ihre Wirkung auf die Depression hin bewertet, aber überhaupt nicht berücksichtigt worden waren, etwa Tranquilizer und Schilddrüsenpräparate. Als wir die Reaktion auf Medikament und Placebo für jede Art von Präparat auswerteten, wartete eine weitere Überraschung auf uns: es spielte keine Rolle, welche Art von Präparat die Patientinnen und Patienten in der Studie erhielten, die Reaktion war immer dieselbe, und 75 % der Reaktion fanden sich auch in den Placebogruppen. Ich erinnere mich, wie mich die Ähnlichkeit der Ergebnisse verblüffte, doch seither habe ich gelernt, dass das keineswegs ungewöhnlich ist. In der Folge stieß ich immer wieder auf dieses Phänomen. In der STAR*D-Studie, der mit 35 Millionen US-Dollar teuersten klinischen Antidepressiva-Studie, erhielten Patientinnen und Patienten, die auf das verordnete SSRI nicht ansprachen, ein anderes Präparat.
Einige wechselten zu einem SNRI, einem Präparat, von dem angenommen wird, dass es sowohl Noradrenalin als auch Serotonin im Gehirn erhöht; andere wechselten zu einem NDRI, von dem es heißt, dass es Noradrenalin und Dopamin erhöht, ohne Serotonin zu berühren. Und wieder andere bekamen einfach ein weiteres SSRI. Etwa jede vierte Person zeigte eine klinische Reaktion auf das neue Medikament, doch es spielte keine Rolle, welches neue Medikament es war. Die Wirkung lag zwischen 26 % und 28 %; mit anderen Worten: die Patientinnen und Patienten sprachen unabhängig von der Art des Medikaments gleich an.
Die am häufigsten verordneten Antidepressiva sind die SSRI, von denen angenommen wird, dass sie selektiv auf den Neurotransmitter Serotonin wirken. Es gibt jedoch ein Antidepressivum, das völlig anders funktioniert. Es ist Tianeptin, und es wurde von der französischen Arzneimittelzulassungsbehörde zur Verordnung als Antidepressivum zugelassen. Tianeptin ist ein SSRis, ein selektiver Serotonin-Wiederaufnahmeverstärker, der die Serotoninmenge im Gehirn nicht erhöht, sondern senkt.
Wenn die Theorie annimmt, dass die Depression durch einen Serotoninmangel verursacht wird, könnte sich die Depression verschlechtern. Das ist jedoch nicht so – einer der Mythen. In klinischen Studien, die die Wirkung von Tianeptin mit der Wirkung von SSRis und trizyklischen Antidepressiva verglichen, zeigten 63 % der Patientinnen und Patienten eine deutliche Besserung (willkürlich definiert als Rückgang der Symptome um 50 %), also dieselbe Ansprechrate, die in dieser Art von Studien mit SSRis, NDRis und Trizyklika gefunden wird (siehe Abb. 5). Es spielt schlicht keine Rolle, was das Präparat enthält – ob es Serotonin erhöht, es senkt oder überhaupt nicht auf Serotonin wirkt. Die Wirkung auf die Depression bleibt dieselbe.
Antidepressiva als aktive Placebos
Alle Antidepressiva scheinen gleich wirksam zu sein, und obwohl der Unterschied zwischen Medikament und Placebo klinisch nicht bedeutsam ist, ist er statistisch signifikant. Damit stellt sich die Frage: Was haben all diese aktiven Präparate gemeinsam, dass ihre Wirkung auf die Depression zwar gering, statistisch aber signifikant besser ist als Placebo?
Allen Antidepressiva ist gemeinsam, dass sie Nebenwirkungen hervorrufen. Warum ist das wichtig? Stellen Sie sich vor, Sie nehmen an einer klinischen Studie teil. Man sagt Ihnen, es handle sich um eine Doppelblindstudie und Sie könnten ein Placebo bekommen. Man nennt Ihnen auch die Nebenwirkungen des Medikaments. Die therapeutische Wirkung des Präparats ist erst nach einigen Wochen zu spüren, die Nebenwirkungen können sich jedoch schneller zeigen. Werden Sie sich fragen, welcher Gruppe Sie zugeteilt wurden, der Medikamenten- oder der Placebogruppe, und werden Sie, wenn Sie eine der genannten Nebenwirkungen spüren, nicht zu dem Schluss kommen, dass Sie das echte Präparat bekommen haben? In einer Studie „errieten“ 89 % der depressiven Patientinnen und Patienten in der Gruppe mit antidepressiver Medikation richtig, dass sie ein echtes Antidepressivum erhalten hatten (Rabkin et al., 1986); in einer anderen Studie, in der Antidepressiva und Benzodiazepine zur Behandlung von Panikstörungen eingesetzt wurden, „errieten“ 95 % der Personen in der Gruppe mit dem aktiven Wirkstoff ebenso richtig, zu welcher Gruppe sie gehörten (Margraf et al., 1991).
Nicht nur die Patientinnen und Patienten erkennen die Zuteilung zur jeweiligen Gruppe, sondern auch die behandelnden Ärztinnen und Ärzte, die sie auf der HAM-D-Skala einschätzen (Margraf et al., 1991; Rabkin et al., 1986). Wer das echte Präparat erhält, „errät“ recht gut, in der Medikamentengruppe zu sein, doch die Personen in der Placebogruppe liegen deutlich genauer. Die Klinikerinnen und Kliniker wiederum erkennen die Zuteilung sowohl der Medikamenten- als auch der Placebogruppe sehr genau. Die Berichte der Klinikerinnen und Kliniker wurden in allen Antidepressiva-Studien als primäres Ergebnis für die Einreichung bei der FDA herangezogen. Skalen, auf denen die Patientinnen und Patienten ihre depressiven Symptome selbst einschätzen, könnten genauere Schätzungen des Unterschieds zwischen Medikament und Placebo liefern. Mit anderen Worten: Die klinischen Studien sind nicht beidseitig verblindet. Viele Patientinnen und Patienten merken es, wenn sie das echte Präparat bekommen, ebenso wie die Klinikerinnen und Kliniker, die den Schweregrad der Depression einschätzen, höchstwahrscheinlich wegen der Nebenwirkungen der Medikamente. Welche Folgen können Antidepressiva haben?
Wir müssen nicht lange rätseln. Bret Rutherford und seine Kolleginnen und Kollegen von der Columbia University haben die Antwort geliefert. Sie prüften das Ansprechen auf Antidepressiva anhand von Studien ohne Placebogruppe im Vergleich zu Studien mit Placebogruppe (Rutherford, Sneed & Roose, 2009). Der wesentliche Unterschied bestand darin, dass im ersten Fall Patientinnen, Patienten und Beurteilende sicher waren, dass ein aktives Antidepressivum gegeben wurde, während sie in den placebokontrollierten Studien wussten, dass es auch ein Placebo sein konnte. Das Wissen, dass alle ein aktives Medikament erhielten, steigerte dessen Wirksamkeit deutlich. Das stützt die Hypothese, dass der relativ geringe Unterschied zwischen Medikament und Placebo in Antidepressiva-Studien zumindest teilweise darauf beruht, dass man „errät“, zu welcher Gruppe man gehört, und also weiß, dass man in der Medikamentengruppe ist. Wegen der Nebenwirkungen, die das Präparat hervorruft.
Was tun?
Es gibt also eine starke therapeutische Wirkung von Antidepressiva. Die Placeboreaktion ist jedoch fast ebenso stark. Daraus entsteht ein therapeutisches Dilemma. Die Medikamentenwirkung der Antidepressiva ist klinisch nicht bedeutsam, die Placebowirkung dagegen schon. Was ist angesichts dieser Ergebnisse klinisch zu tun?
Eine Möglichkeit wäre, ein Placebo zu verordnen, doch das wäre eine Täuschung. Abgesehen davon, dass es ethisch fragwürdig ist, besteht auch die Gefahr, das Vertrauen zu beschädigen – und Vertrauen ist eines der wichtigsten klinischen Werkzeuge, über die Klinikerinnen und Kliniker verfügen. Ein anderer Vorschlag war, Antidepressiva als aktives Placebo einzusetzen. Diese Alternative ist jedoch problematisch, weil Antidepressiva mit Risiken verbunden sind.
Zu den Nebenwirkungen von Antidepressiva gehören
Zu den Nebenwirkungen von Antidepressiva gehören: sexuelle Funktionsstörungen (die 70 % bis 96 % der mit SSRI behandelten Personen betreffen können; Clayton et al., 2006; Serretti et al., 2009), starke Gewichtszunahme, Schlaflosigkeit, Übelkeit und Durchfall.
Viele Menschen, die Antidepressiva absetzen wollen, zeigen Absetzsymptome (Rosenbaum et al., 1998).
Antidepressiva wurden außerdem mit einer erhöhten Rate an Suiziden, Gewalthandlungen und Straftaten bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen in Verbindung gebracht (Molero et al., 2015; Stone, 2014; Stone et al., 2009).
Ältere Menschen haben ein erhöhtes Risiko für einen Schlaganfall sowie ein erhöhtes Risiko für alle möglichen gesundheitlichen Probleme mit tödlichem Ausgang (Andrews et al., 2012).
Schwangere, die Antidepressiva einnehmen, haben ein höheres Risiko für eine Fehlgeburt, und ihre Kinder kommen häufiger mit Autismus, angeborenen Fehlbildungen und chronischer pulmonaler Hypertonie zur Welt (Dolmar et al., 2013). Zudem hängen einige dieser Risiken mit der Einnahme von Antidepressiva in der Frühschwangerschaft zusammen, wenn die Frauen noch nicht wissen, dass sie schwanger sind.
Eine der überraschendsten gesundheitlichen Folgen der Einnahme von Antidepressiva betrifft jedoch alle Altersgruppen: Antidepressiva erhöhen das Rückfallrisiko. Nach einer Behandlung mit Antidepressiva ist die Wahrscheinlichkeit einer erneuten Depression weit höher als nach einer Behandlung mit anderen Mitteln, einschließlich der Behandlung mit Placebo (Andrews et al., 2012; Babyak et al., 2000; Dobson et al., 2008). Das Rückfallrisiko hängt davon ab, wie stark das jeweilige Antidepressivum die Neurotransmitter im Gehirn verändert.
Angesichts dieser Gesundheitsrisiken sollten Antidepressiva nicht die erste Wahl bei der Behandlung einer Depression sein. Die bessere Alternative sind nicht medikamentöse Behandlungen. Meine Kolleginnen, Kollegen und ich haben eine Metaanalyse verschiedener Behandlungen der Depression durchgeführt, darunter Antidepressiva, Psychotherapie, die Kombination aus Psychotherapie und Antidepressiva sowie „alternative“ Behandlungsformen einschließlich Akupunktur und körperlichem Training (Khan et al., 2012; siehe Abb. 6).
Wir fanden keine wesentlichen Unterschiede zwischen diesen Behandlungen und auch nicht zwischen den verschiedenen Ansätzen der Psychotherapie. Wenn verschiedene Behandlungen gleich wirksam sind, sollte die Wahl nach Risiko und Schaden getroffen werden, und Antidepressiva sind von all diesen Behandlungen die riskantesten und schädlichsten (das ist kein Mythos, und Serotonin hat damit nichts zu tun). Jedenfalls sollten sie das letzte Mittel sein, wenn die Depression außerordentlich schwer ist und alle anderen Behandlungsmöglichkeiten versucht wurden und gescheitert sind.
Die am besten untersuchte Alternative zu Antidepressiva ist die kognitive Verhaltenstherapie. Kurzfristig ist sie ebenso wirksam, wenn auch teurer als die medikamentöse Behandlung. Langfristig ist sie jedoch wirksamer und kostengünstiger als die Pharmakotherapie (Dobson et al., 2008). Menschen mit Depression ziehen die kognitive Verhaltenstherapie der Pharmakotherapie zudem im Verhältnis 3:1 vor (McHugh et al., 2013). Schließlich gibt es Hinweise darauf, dass Hypnose ergänzend zur Verhaltenstherapie deren Wirksamkeit erhöhen kann (Alladin, 2013; Kirsch et al., 1995) und dass eine Behandlung mit Hypnose einer Behandlung mit Antidepressiva klar vorzuziehen ist (Dobbin et al., 2009).
Irving Kirsch
Im Klub „Freuds Erbe“ richten wir auf Ihre Anfragen hin eine Gruppe nach der Methode der kognitiven Verhaltenstherapie ein (Lebens- und Sozialberater Dimitri Korenev) – im Zusammenspiel mit anderen Methoden der Psychologie (Fachleute des Klubs) und mit körperorientierten Praktiken (Michail Grischtschenko).
