Es gilt als ausgemacht, dass Antidepressiva wirken, indem sie ein chemisches Ungleichgewicht beheben, vor allem einen Serotoninmangel im Gehirn (das ist wichtig zu wissen, um den Placeboeffekt und die Antidepressiva zu verstehen). Doch die Auswertung veröffentlichter und unveröffentlichter Daten, die von den Arzneimittelherstellern zurückgehalten worden waren, hat gezeigt: Der größte Teil des Nutzens (wenn nicht der gesamte) geht auf den Placeboeffekt zurück. Manche Antidepressiva erhöhen den Serotoninspiegel, andere senken ihn, wieder andere beeinflussen das Serotonin überhaupt nicht.
Dennoch zeigen sie alle denselben therapeutischen Nutzen. Statt die Depression zu heilen, können manche gängige Antidepressiva eine biologische Verwundbarkeit erzeugen, die Menschen später anfälliger für Depressionen macht. Andere Behandlungen (etwa Psychotherapie und körperliches Training) bringen kurzfristig denselben Nutzen wie Antidepressiva, zeigen aber die bessere Langzeitwirkung – und das ohne Nebenwirkungen und ohne die Gesundheitsrisiken der Medikamenteneinnahme.
Als Sapirstein und ich begannen, die Daten klinischer Studien zu Antidepressiva auszuwerten, interessierten uns Antidepressiva gar nicht besonders. Uns ging es vielmehr darum, den Placeboeffekt zu verstehen – so wie in meiner gesamten akademischen Laufbahn. Ich fragte mich: Wie kommt es, dass der Glaube, ein Medikament eingenommen zu haben, einige der Wirkungen dieses Medikaments hervorrufen kann?
Sapirstein und ich hatten das Gefühl, dass sich die Depression gut eignet, um Placeboeffekte zu beobachten. Schließlich ist eines der Hauptmerkmale der Depression das Gefühl der Hoffnungslosigkeit, das depressive Menschen erleben. Fragt man Menschen mit Depression, was das Schlimmste in ihrem Leben ist, antworten viele: ihre Depression. Der britische Psychologe John Teasdale nannte das „Depression über die Depression“. Wenn das so ist, dann kann schon das Versprechen einer wirksamen Behandlung die Depression lindern, weil die Hoffnung die Hoffnungslosigkeit ersetzt – die Hoffnung, am Ende gesund zu werden. Mit diesem Gedanken beschlossen wir, den Placeboeffekt bei Depression zu messen.
Sapirstein und ich durchforsteten die Literatur nach Studien, in denen die Patienten nach dem Zufallsprinzip entweder ein wirkstofffreies Placebo oder gar keine Behandlung erhielten. Die Studien, die wir fanden, enthielten auch Daten zum Ansprechen auf Antidepressiva, denn nur dort sind Daten zum Ansprechen auf Placebo bei depressiven Patienten angeführt. Die Wirkungen des Medikaments interessierten mich nicht sonderlich. Ich ging davon aus, dass Antidepressiva wirksam sind.
Als Psychotherapeut habe ich meine schwer depressiven Patientinnen und Patienten manchmal an Ärzte überwiesen, damit ihnen Antidepressiva verschrieben werden konnten. Manchmal ging es meinen Patienten nach dem Beginn der Einnahme besser, manchmal nicht. Ging es ihnen besser, nahm ich an, das liege an der Wirkung des Präparats. Angesichts meines langjährigen Interesses am Placeboeffekt hätte ich ahnen müssen, dass es sich eher um einen „Placeboeffekt“ handelte – aber damals war das kein so drängendes Thema.
Als Sapirstein und ich die gewonnenen Daten auswerteten, überraschte es uns nicht, bei der Depression einen entscheidenden Placeboeffekt zu finden. Was uns jedoch überraschte, war, wie gering die Wirkung der Medikamente ausfiel. 75 % der Besserung in der Behandlungsgruppe traten auch dann ein, wenn die Patienten ein Scheinmedikament ohne jeden Wirkstoff erhielten. Es versteht sich, dass unsere Metaanalyse sehr umstritten war. Ihre Veröffentlichung führte zu hitzigen Debatten. Die Kritiker entgegneten, diese Daten könnten nicht stimmen. Möglicherweise habe uns unsere Recherche zur Auswertung einer nicht repräsentativen Auswahl klinischer Studien geführt. Antidepressiva, so die Kritiker, seien in vielen Studien geprüft und ihre Wirksamkeit gut dokumentiert worden.
Um auf die Kritik zu antworten, beschlossen wir, unsere Untersuchung mit einem anderen Satz klinischer Studien zu wiederholen (Kirsch et al., 2002). Dafür nutzten wir den Freedom of Information Act (FOIA) 1), um bei der Arzneimittelbehörde FDA 2) jene Unterlagen anzufordern, welche die Pharmaunternehmen im Zulassungsverfahren für sechs Antidepressiva der neuen Generation eingereicht hatten – jene, die damals am häufigsten verschrieben wurden. Dieser FDA-Datenbestand hat mehrere Vorzüge. Vor allem verlangt die FDA von den Pharmaunternehmen Auskunft über alle klinischen Studien, die sie finanzieren. So hatten wir Daten aus unveröffentlichten wie aus veröffentlichten Studien. Das erwies sich als sehr wichtig. Fast die Hälfte aller von Pharmaunternehmen finanzierten klinischen Studien war nie veröffentlicht worden. Nur die Pharmaunternehmen und die FDA kannten die Ergebnisse der unveröffentlichten Studien, und in fast allen von ihnen ließ sich kein nennenswerter Vorteil des Medikaments gegenüber Placebo finden. Der zweite Vorzug der FDA-Datensätze besteht darin, dass für alle erhobenen Daten dasselbe Messinstrument für Depression verwendet wurde – die Hamilton-Depressionsskala (HAM-D). Das erleichterte es, die klinische Bedeutung des Unterschieds zwischen Medikament und Placebo zu erfassen. Schließlich bilden die Daten des FDA-Bestands die Grundlage der Arzneimittelzulassung, sie haben also einen besonderen Status. Wäre mit diesen Studien etwas nicht in Ordnung, wären die Medikamente gar nicht zugelassen worden. Nach den Daten, die wir von der FDA erhielten, waren nur 43 % der geprüften Medikamente gegenüber Placebo statistisch signifikant. Die übrigen 57 % waren gescheitert oder negativ.
Unsere Auswertung ergab, dass die Wirkung der Antidepressiva zu 82 % auf dem Placeboeffekt beruhte. Daraufhin wiederholten meine Kollegen und ich unsere Metaanalyse mit einer größeren Zahl bei der FDA eingereichter Studien (Kirsch et al., 2008). Mit diesem erweiterten Datenbestand fanden wir erneut, dass 82 % der Wirkung des Medikaments durch den Placeboeffekt dupliziert wurden. Noch wichtiger: In beiden Auswertungen betrug der durchschnittliche Unterschied zwischen Medikament und Placebo weniger als zwei Punkte auf der HAM-D-Skala. Diese besteht aus 17 Positionen, und die Probanden können je nach Ausmaß ihrer Depression 0 bis 53 Punkte erreichen. 6 Punkte können allein auf eine Veränderung des Schlafverhaltens zurückgehen, ohne dass sich die übrigen Symptome der Depression ändern. Der Unterschied von 1,8 Punkten, den wir zwischen Medikament und Placebo fanden, war also tatsächlich sehr klein – klein genug, um klinisch nicht bedeutsam zu sein (siehe Abb. 2). Aber Sie müssen das nicht mir allein glauben. Das Nationale Institut für Gesundheit und klinische Exzellenz (NICE), das die Behandlungsleitlinien für den britischen National Health Service erstellt, hat einen Unterschied von 3 Punkten zwischen Medikament und Placebo auf der HAM-D als Kriterium der klinischen Bedeutsamkeit festgelegt (NICE, 2004). Fasst man veröffentlichte und unveröffentlichte Daten zusammen, gibt es keinen wesentlichen Unterschied zwischen Antidepressiva und wirkstofffreien Placebos.
Es wurde eingewandt, das NICE-Kriterium sei willkürlich (etwa Turner & Rosental, 2008), und das stimmt. Es ist genauso willkürlich wie p < 0,5 als Kriterium der statistischen Signifikanz. Inzwischen haben Joanna Moncrieff und ich ein nicht willkürliches Kriterium der klinischen Bedeutsamkeit gefunden (Moncrieff & Kirsch, 2015). 2013 verglichen Stefan Leucht und seine Kollegen (Leucht et al., 2013) die Einstufungen auf der HAM-D-Skala mit den Einstufungen auf der Skala des klinischen Gesamteindrucks – Verbesserung (CGI-I) (Guy, 1976): eine 7-stufige Skala, auf der Klinikerinnen und Kliniker die Patienten von 1 (sehr deutliche Verbesserung) über 4 (keine Veränderung) bis 7 (viel schlechter) einschätzen. Leucht nutzte Patientendaten aus 43 klinischen Studien mit 7.131 Patienten und fand, dass die durchschnittliche Veränderung auf der HAM-D-Skala bei jenen Patienten, die auf der CGI-I als unverändert eingestuft wurden, 3 Punkte betrug – genau jenes Kriterium, das NICE als klinisch bedeutsame Verbesserung festgelegt hatte (siehe Abb. 3). Das Problem am NICE-Kriterium ist also, dass es zu ungenau ist. Ein Unterschied von 3 Punkten auf der HAM-D-Skala lässt sich von Klinikern bei ihren Patienten überhaupt nicht erkennen. Ein sinnvolleres Kriterium wäre jene Veränderung auf der HAM-D-Skala, die der CGI-I-Einstufung „geringe Verbesserung“ entspricht. Nach den Daten von Leucht et al. entspricht die Einstufung „geringe Verbesserung“ einem Rückgang um 7 HAM-D-Punkte.
An dieser Stelle muss ich auf den Unterschied zwischen statistischer und klinischer Bedeutsamkeit hinweisen. Die statistische Signifikanz betrifft die Verlässlichkeit eines Effekts: Ist er tatsächlich vorhanden oder bloß Zufall? Über die Größe des Effekts sagt die statistische Signifikanz nichts. Die klinische Bedeutsamkeit dagegen betrifft das Ausmaß des Effekts und die Frage, ob er im Leben eines Menschen etwas ausmacht. Stellen Sie sich zum Beispiel vor, eine Untersuchung an 500.000 Menschen zeigt, dass Lächeln die Lebenserwartung um fünf Minuten erhöht. Bei 500.000 Probanden kann ich weitgehend garantieren, dass dieser Unterschied statistisch signifikant ist; klinisch ist er jedoch bedeutungslos.
Seither wurden unsere Analysen mehrfach wiederholt (Fountoulakis & Möller, 2011; Fournier et al., 2010; NICE, 2004; Turner et al., 2008). Für manche Wiederholungen wurden unsere Daten verwendet, andere werteten andere klinische Studien aus. Die FDA führte sogar eine eigene Metaanalyse aller zugelassenen Antidepressiva durch (Khin et al., 2011). Trotz aller Unterschiede in der Art der Datenaufbereitung blieben die Werte erstaunlich stabil. Die Unterschiede auf der HAM-D-Skala blieben durchwegs klein – immer unter jenem Wert, der der CGI-I-Einstufung „keine Veränderung“ entspricht (siehe Abb. 4). Thomas P. Laughren, Leiter der Abteilung für Psychopharmaka der FDA, räumte das in der Nachrichtensendung „60 Minutes“ des amerikanischen Fernsehens ein: „Ich denke, wir sind uns alle einig, dass die Veränderungen, die in den Kurzzeitstudien zu sehen sind – nämlich der Unterschied in der Besserung zwischen Medikament und Placebo –, ziemlich klein sind.“
Nicht nur die Kurzzeitstudien zeigen einen kleinen, klinisch bedeutungslosen Unterschied zwischen Medikament und Placebo. In ihrer Metaanalyse veröffentlichter klinischer Studien fand NICE (2004), dass der Unterschied zwischen Medikament und Placebo auch bei Langzeituntersuchungen nicht größer war als bei den Kurzzeitstudien. Der Unterschied zwischen Medikament und Placebo ist gering – so gering, dass Behandelnde ihn überhaupt nicht bemerken können.
Schweregrad der Depression und Wirksamkeit der Antidepressiva
In der Kritik an unserer Metaanalyse von 2002 wurde behauptet, unsere Ergebnisse gingen auf klinische Studien mit weniger stark depressiven Probanden zurück. Bei schwer depressiven Patienten werde sich sehr wohl ein deutlicherer Unterschied zeigen. Genau diese Kritik veranlasste meine Kollegen und mich, die FDA-Daten 2008 erneut auszuwerten (Kirsch et al., 2008). Wir ordneten die klinischen Studien der FDA-Datenbank zunächst nach dem Schweregrad der Depression der Patienten, nach den üblichen Kategorien für Depression. Es zeigte sich, dass nur eine einzige Studie an Patienten mit mittelgradiger Depression durchgeführt worden war und dass es dort keinen wesentlichen Unterschied zwischen Medikament und Placebo gab; tatsächlich war der Unterschied praktisch null (0,07 Punkte auf der Skala HAM-D). Alle übrigen Studien wurden an Patienten mit einem durchschnittlichen Ausgangswert „sehr schwer“ durchgeführt, und selbst bei diesen Patienten lag der Unterschied zwischen Medikament und Placebo unter der Schwelle klinischer Bedeutsamkeit
Und dennoch fiel das Gewicht ins Gewicht. Patienten mit außerordentlich schwerer Depression, deren HAM-D-Wert mindestens 28 betrug, zeigten einen durchschnittlichen Unterschied zwischen Medikament und Placebo von 4,36 Punkten. Das liegt über dem von NICE (2004) vorgeschlagenen Kriterium der klinischen Bedeutsamkeit, aber deutlich unter dem Unterschied von 7 Punkten, der der CGI-I-Einstufung „minimale Verbesserung“ entspricht.
Um herauszufinden, wie viele Patienten in der Gruppe der schwer Depressiven waren, bat ich Mark Zimmerman von der Medical School der Brown University um die Rohdaten einer Untersuchung, in der er und seine Kollegen die HAM-D-Werte von Patienten ausgewertet hatten, bei denen nach der Vorstellung in einer psychiatrischen Ambulanz eine unipolare Major Depression (MDD) diagnostiziert worden war (Zimmermann et al., 2005). Nur rund 10 % dieser Patienten hatten HAM-D-Werte von 28 oder mehr. Das heißt: Bei 90 % der depressiven Patienten haben die ihnen verschriebenen Antidepressiva keine klinisch bedeutsame Wirkung (Placeboeffekt und Antidepressiva).
Und selbst dieser Wert von 10 % überschätzt womöglich die Zahl jener Menschen, die von Antidepressiva profitieren. Antidepressiva werden auch Menschen verschrieben, die gar keine schwere Depression haben. Der Lieblingshund meines Nachbarn ist gestorben – und der Arzt hat ihm ein Antidepressivum verordnet.
Ich habe nicht mitgezählt, wie viele Menschen mir erzählt haben, ihnen sei ein Antidepressivum gegen Schlaflosigkeit verschrieben worden – obwohl Schlaflosigkeit eine häufige Nebenwirkung von Antidepressiva ist. Rund 20 % der Menschen mit Schlaflosigkeit in den USA bekommen von ihrem Hausarzt Antidepressiva als Medikament verordnet (Simon & VonKorff, 1997), obwohl „diese Beliebtheit der Antidepressiva bei Schlaflosigkeit keineswegs durch überzeugende Daten gestützt wird, sondern allein durch die Meinung und die Überzeugungen der verschreibenden Ärzte“ (Wiegand, 2008).
Versuche anderer Forscher, den Zusammenhang zwischen dem Ausgangsschweregrad und dem Unterschied zwischen Medikament und Placebo zu bestimmen, ergaben unterschiedliche Resultate. Manche kommen auf dasselbe Verhältnis wie wir (etwa Fournier et al., 2010; Khin et al., 2011), während andere keinen Zusammenhang zwischen dem Schweregrad der Erkrankung und dem Unterschied zwischen Medikament und Placebo finden (etwa Fountoulakis et al., 2013; Locher et al., 2015). In allen Metaanalysen aber sind die Gesamtunterschiede zwischen Medikament und Placebo geringer als die NICE-Kriterien für klinische Bedeutsamkeit. Die Frage lautet also: Gibt es eine Untergruppe schwer depressiver Patienten, für die Antidepressiva klinisch wirksam sind – oder fehlt ihnen die Wirksamkeit auf allen Stufen des Schweregrads?
Das Ansprechen auf die Behandlung vorhersagen
Einer der wenigen Vorhersagefaktoren für das Ansprechen auf eine Depressionsbehandlung ist ihr Schweregrad. Die Art des Antidepressivums hat auf den Behandlungserfolg praktisch keinen Einfluss. Die folgende Zusammenfassung von Metaanalysen aus dem Jahr 2011 vergleicht Antidepressiva:
„Auf der Grundlage von 234 Untersuchungen fanden sich keine wesentlichen Unterschiede in Wirksamkeit und Wirkkraft bei der Behandlung akuter, fortdauernder und chronischer MDD. Es fanden sich keine Unterschiede in der Wirksamkeit bei Patienten mit Nebenwirkungen oder in Gruppen, die nach Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Begleiterkrankungen unterteilt waren […] Die vorliegenden Ergebnisse rechtfertigen keine Empfehlung für ein bestimmtes Antidepressivum der zweiten Generation auf der Grundlage von Wirksamkeitsunterschieden“ (Gartlehner et al., 2011)
Auch wenn die Art des Präparats am Ergebnis nichts klinisch Bedeutsames ändert, beeinflusst sie das Ansprechen auf Placebo. Fast alle Antidepressiva-Studien enthalten am Anfang eine Placebo-Vorlaufphase. Vor dem eigentlichen Studienbeginn erhalten alle Patienten ein oder zwei Wochen lang Placebo. Nach dieser Anfangsphase werden die Patienten erneut untersucht, und wer sich deutlich gebessert hat, wird von der weiteren Studie ausgeschlossen. Übrig bleiben jene Patienten, die vom Placebo gar nicht profitiert haben, und jene, die nur wenig davon profitiert haben. Diese Patienten werden nun nach dem Zufallsprinzip zugeteilt.
Die Gruppe wird geteilt in jene, die das Präparat bekommen, und jene, die Placebo bekommen. Wie sich zeigt, sprechen jene Patienten, die sich in der Anfangsphase zumindest ein wenig gebessert haben, häufiger auf das tatsächliche Präparat an. Das bestätigen nicht nur die Einstufungen der Ärzte, sondern auch Veränderungen der Hirnfunktionen (Hunter et al., 2006; Quitkin et al., 1998).
Wie haben diese Präparate ihre Zulassung bekommen?
Wie kam es, dass Medikamente mit so geringer Wirksamkeit von der FDA zugelassen wurden? Dafür muss man die Kriterien verstehen, nach denen die FDA zulässt. Die FDA verlangt zwei sachgerecht durchgeführte klinische Studien, die einen signifikanten Unterschied zwischen Medikament und Placebo zeigen. Doch es gibt ein Schlupfloch: Die Zahl der Studien, die man auf der Suche nach zwei signifikanten Ergebnissen durchführt, ist nicht begrenzt. Studien mit negativem Ergebnis zählen einfach nicht! Außerdem wird die klinische Bedeutsamkeit des Ergebnisses nicht berücksichtigt. Es zählt allein die statistische Signifikanz der Ergebnisse.
Das empörendste Beispiel für die Anwendung dieser Kriterien zeigt die Zulassung von Viibryd durch die FDA im Jahr 2011. Es wurden sieben kontrollierte Wirksamkeitsstudien durchgeführt. Die ersten fünf verfehlten jeden signifikanten Unterschied, gemessen mit welchem Depressionsmaß auch immer, und der durchschnittliche Unterschied zwischen Präparat und Placebo betrug in diesen Studien weniger als einen halben Punkt auf der HAM-D-Skala; in zwei dieser fünf Studien fiel der Unterschied zugunsten des Placebos aus. Das Unternehmen führte zwei weitere Studien durch und erzielte kleine, aber signifikante Unterschiede zwischen Präparat und Placebo (1,70 Punkte). Der durchschnittliche Unterschied über alle sieben Studien betrug 1,01 Punkte auf der HAM-D-Skala. Das genügte der FDA für die Zulassung und für folgende Auskunft an Ärzte und Patienten: „Die Wirksamkeit von VIIBRYD wurde in zwei achtwöchigen, randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Studien bestimmt.“ Die Studien, die den beiden erfolgreichen vorausgingen, wurden mit keinem Wort erwähnt.
Dass die gescheiterten Studien unerwähnt blieben, war kein bloßes Versehen; darin zeigt sich ein sorgsam ausgearbeitetes Prinzip, das seit Jahrzehnten besteht. Soweit ich weiß, gibt es nur ein einziges Antidepressivum, bei dem die FDA auch das Vorliegen negativer Studien mitgeteilt hat. Es ist Citalopram. Diese Auskunft kam nur zustande, weil Paul Leber Einspruch erhob, damals Leiter der Abteilung für neuropharmakologische Arzneimittel der FDA. In einem internen Vermerk vom 4. Mai 1998 schrieb Leber:
„Ein Aspekt der Kennzeichnung verdient besondere Erwähnung. [Der Bericht] beschreibt nicht nur die klinischen Studien, die den Nachweis der antidepressiven Wirkung von Citalopram erbringen, sondern erwähnt auch die sachgerechten und gut kontrollierten Studien, die diesen Nachweis nicht erbracht haben […] Die Leitung der Abteilung neigt zu der Ansicht, dass eine solche Auskunft weder für den Patienten noch für den verschreibenden Arzt praktischen Nutzen habe. Ich bin anderer Meinung. Ich halte es für nützlich, dass sowohl der Arzt als auch der Patient und der zahlende Dritte, die keinen unmittelbaren Zugang zu den offiziellen FDA-Berichten haben, erfahren, dass die antidepressive Wirkung von Citalopram tatsächlich nicht in jeder kontrollierten klinischen Studie nachgewiesen wurde, die sie hätte zeigen sollen. Mir ist bekannt, dass klinische Studien die Wirksamkeit wirksamer Medikamente häufig nicht bestätigen. Ich bezweifle jedoch, dass die Öffentlichkeit und selbst der größte Teil der Fachwelt um diese Tatsache weiß. Ich bin überzeugt: Sie haben nicht nur ein Recht darauf, es zu wissen – sie müssen es wissen. Außerdem meine ich, dass eine solche selektive Kennzeichnung, die nur die positiven Studien beschreibt und die negativen weglässt, als potenziell „unrichtig und irreführend“ angesehen werden kann.“
Ehre sei Paul Leber!
Ehre sei Paul Leber! Ich habe diesen Mann von Ehre nie getroffen und nie mit ihm korrespondiert, aber wegen dieses Vermerks ist er einer meiner Helden.
Übersetzung eines Artikels von Irving Kirsch
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